茲卡病毒解密: 小頭症的分子機轉 | 茲卡病毒小頭症
美國疾病管制與預防中心(CDC, Centers for Disease Control and Prevention) 亦證實茲卡病毒與小頭症確切關聯性，顯示疫情的爆發著實值得國際 ...首頁關於我們人物訪談大師專訪青年學者海外求職海外留學與實習研究領域專題科學報導生物化學分子生物學生物物理與結構生物學生物物理結構生物學基因與基因體學遺傳學基因體學表觀遺傳學總體基因體學CRISPR細胞與發育生物學發育生物學癌症生物學神經科學計算神經科學發育神經學細胞分子神經學系統神經學認知科學微生物與免疫學微生物學免疫學感染性疾病病毒學生物工程學合成生物學生物資訊學計算生物學系統生物學機器與深度學習跨領域生物科技醫學精準醫學轉譯醫學細胞治療藥理學公共衛生環境與健康流行病學生態與演化活動活動消息大師講座留學講座職涯沙龍專欄唐獎TangPrize聯絡我們2016年時，世界衛生組織 (WHO,WorldHealthOrganization)秘書長宣布茲卡病毒感染是一項國際公共衛生緊急事件。
美國疾病管制與預防中心(CDC,CentersforDiseaseControlandPrevention)亦證實茲卡病毒與小頭症確切關聯性，顯示疫情的爆發著實值得國際密切關注。
當一般的成年人感染茲卡病毒時，其臨床症狀包括輕微發燒、癢疹與關節痛等，表現非常類似於我們熟知的登革熱(Denguefever)，另一個同屬於黃熱病毒(Flaviviridae)家族，且傳染途徑也相似的成員；但是當感染發生在懷孕婦女身上時，除了母親身體的不適之外，臨床統計資料顯示出這些孕婦產下的新生兒神經缺陷比率較一般嬰兒高，而且在2016年巴西疫情爆發後小頭症案例數有著逐漸上升的趨勢[1]。
然而目前茲卡病毒與小頭症的關聯性仍是令人頭痛的待解之謎。
以我們現在對於小頭症的瞭解，神經發育的過程受到阻礙是其主因。
神經發生(neurogenesis)在胎兒時期最為活躍，為神經幹細胞或神經前驅細胞分化成神經細胞的關鍵步驟。
其中牽涉到許多訊息路徑，包括神經前驅細胞的遷移(migration)與成熟(maturation)都需要的PI3K-Akt-mTOR。
當這條路徑被抑制，無法正常發揮，便會產生類似茲卡病毒感染的小頭症；反之，過度活化則會造成「大腦過度發育症候(brainoverdevelopmentsyndromes)」，亦是俗稱的「大頭症(megalencephaly)」[2]，這些異常的神經發育都已經在先前的研究中被證實。
加州大學洛杉磯分校的研究團隊於2016年發表於《CellStemCell》的研究，便是想要釐清PI3K-Akt-mTOR是否與茲卡病毒所造成的小頭症有所關連[3]。
茲卡病毒對於PI3K-Akt-mTOR路徑之影響圖片來源：https://goo.gl/mZu57Y回顧過去的茲卡病毒研究模式中，不論是神經幹細胞、由誘導多功能幹細胞(iPSC)生成的神經類器官(Organoids)，或是在懷孕小鼠模型中都已經證實茲卡病毒的感染力及相關影響。
因此作者想利用人類胚胎的神經幹細胞來做為更直接的證據：以中期妊娠時期(4-6個月)的人類胚胎神經幹細胞作為實驗對象，透過感染茲卡病毒株，發現神經球體(neurosphere)的生長與分化成功被抑制。
這個結果更鞏固了茲卡病毒與小頭症的直接關聯。
MR666為茲卡病毒株，感染後抑制了神經球體(Neurosphere)的生長圖片來源：https://goo.gl/mZu57Y接下來作者再探討表現於茲卡病毒及其他黃熱病毒的蛋白質，包括3個結構蛋白(structuralproteins)與7個非結構蛋白(non-structuralproteins)，發現其中的NS4A與NS4B這兩種蛋白質具有抑制PI3K-Akt-mTOR訊息途徑的能力，造成細胞自身結構被分解，產生自噬作用(autophagy)，不僅破壞了胚胎細胞的神經發生，也讓病毒的複製活動得到更大的助力。
另外，當NS4A和NA4B同時表現時會使得形成神經球體的大小和數量更進一步的被受到抑制，並誘發細胞凋亡(apoptosis)。
儘管登革熱病毒的NS4A和NS4B同樣地活化自噬作用，卻沒有降低神經球體生成的能力，顯示出NS4A、NS4B在茲卡病毒裡還參與著更複雜的路徑，需要我們更多的研究來釐清。
這項研究讓我們對小腦症的的分子機轉有了相當大程度的瞭解，NS4A與NS4B這兩個重要蛋白也承載著成為未來藥物治療標的潛力，透過與登革病毒的比較還有參考過去小頭症的研究，借鏡到茲
美國疾病管制與預防中心(CDC,CentersforDiseaseControlandPrevention)亦證實茲卡病毒與小頭症確切關聯性，顯示疫情的爆發著實值得國際密切關注。
當一般的成年人感染茲卡病毒時，其臨床症狀包括輕微發燒、癢疹與關節痛等，表現非常類似於我們熟知的登革熱(Denguefever)，另一個同屬於黃熱病毒(Flaviviridae)家族，且傳染途徑也相似的成員；但是當感染發生在懷孕婦女身上時，除了母親身體的不適之外，臨床統計資料顯示出這些孕婦產下的新生兒神經缺陷比率較一般嬰兒高，而且在2016年巴西疫情爆發後小頭症案例數有著逐漸上升的趨勢[1]。
然而目前茲卡病毒與小頭症的關聯性仍是令人頭痛的待解之謎。
以我們現在對於小頭症的瞭解，神經發育的過程受到阻礙是其主因。
神經發生(neurogenesis)在胎兒時期最為活躍，為神經幹細胞或神經前驅細胞分化成神經細胞的關鍵步驟。
其中牽涉到許多訊息路徑，包括神經前驅細胞的遷移(migration)與成熟(maturation)都需要的PI3K-Akt-mTOR。
當這條路徑被抑制，無法正常發揮，便會產生類似茲卡病毒感染的小頭症；反之，過度活化則會造成「大腦過度發育症候(brainoverdevelopmentsyndromes)」，亦是俗稱的「大頭症(megalencephaly)」[2]，這些異常的神經發育都已經在先前的研究中被證實。
加州大學洛杉磯分校的研究團隊於2016年發表於《CellStemCell》的研究，便是想要釐清PI3K-Akt-mTOR是否與茲卡病毒所造成的小頭症有所關連[3]。
茲卡病毒對於PI3K-Akt-mTOR路徑之影響圖片來源：https://goo.gl/mZu57Y回顧過去的茲卡病毒研究模式中，不論是神經幹細胞、由誘導多功能幹細胞(iPSC)生成的神經類器官(Organoids)，或是在懷孕小鼠模型中都已經證實茲卡病毒的感染力及相關影響。
因此作者想利用人類胚胎的神經幹細胞來做為更直接的證據：以中期妊娠時期(4-6個月)的人類胚胎神經幹細胞作為實驗對象，透過感染茲卡病毒株，發現神經球體(neurosphere)的生長與分化成功被抑制。
這個結果更鞏固了茲卡病毒與小頭症的直接關聯。
MR666為茲卡病毒株，感染後抑制了神經球體(Neurosphere)的生長圖片來源：https://goo.gl/mZu57Y接下來作者再探討表現於茲卡病毒及其他黃熱病毒的蛋白質，包括3個結構蛋白(structuralproteins)與7個非結構蛋白(non-structuralproteins)，發現其中的NS4A與NS4B這兩種蛋白質具有抑制PI3K-Akt-mTOR訊息途徑的能力，造成細胞自身結構被分解，產生自噬作用(autophagy)，不僅破壞了胚胎細胞的神經發生，也讓病毒的複製活動得到更大的助力。
另外，當NS4A和NA4B同時表現時會使得形成神經球體的大小和數量更進一步的被受到抑制，並誘發細胞凋亡(apoptosis)。
儘管登革熱病毒的NS4A和NS4B同樣地活化自噬作用，卻沒有降低神經球體生成的能力，顯示出NS4A、NS4B在茲卡病毒裡還參與著更複雜的路徑，需要我們更多的研究來釐清。
這項研究讓我們對小腦症的的分子機轉有了相當大程度的瞭解，NS4A與NS4B這兩個重要蛋白也承載著成為未來藥物治療標的潛力，透過與登革病毒的比較還有參考過去小頭症的研究，借鏡到茲