第二是Lynch syndrome的篩檢。

NCCN準則建議對所有有大腸直腸癌病史的病人癌症檢體做MSI或MMR試驗。

第三是幫助決定第二期大腸直腸癌病人的化療用藥。

  教育演講11：病理醫師在精準醫學扮演的角色Therolesofpathologistintheeraofprecisionmedicine程　序　表E-11-4病理醫師在精準醫學扮演的角色~大腸直腸癌Therolesofpathologistintheeraofprecisionmedicine~Colorectalcancer李忠達成大醫院病理部　　大腸直腸癌的致病機轉至少有兩種路徑，這兩種路徑都是循序漸進，且需要累積多種基因的變化。

第一種傳統的腺瘤-腺癌路徑(APC/β-catenin路徑)發生在70-80%的大腸直腸癌，癌症初期即會有APC基因突變，且有50%個案會有KRAS基因突變。

第二種微衛星不穩定(microsatelliteinstability,MSI)路徑發生在10-15%的大腸直腸癌，癌細胞的微衛星DNA序列會有不穩定的情形，主因是DNA錯配修復功能有問題(defectivemismatchrepair,dMMR)。

造成dMMR的原因有兩種，大部分和MLH1基因啟動子的甲基化有關，發生在大部分也就是後天的MSI大腸直腸癌；少部分和先天MMR基因突變有關，發生在Lynch症候群病人的大腸直腸癌。

　　近年來對於基因和分子機轉方面的了解，許多大腸直腸癌治療新藥紛紛上市。

像是標靶治療藥物cetuximab和panitumumab，他們是可和表皮細胞生長因子接受器(EGFR)結合的單株抗體，可抑制下游RAS/RAF/MAPK訊息傳遞，阻斷癌細胞的生長。

然而，cetuximab和panitumumab只有在大約10-20%大腸直腸癌病患有療效。

可能的原發抗藥性機制包括RAS、PIK3CA、BRAF基因突變、HER2基因擴增、和METpathway過度表現。

EGFR試驗本身則對於預測cetuximab和panitumumab療效沒有幫助。

近年來臨床試驗的統合分析發現，cetuximab和panitumumab治療RAS野生型大腸直腸癌病人能有較佳的療效，因此美國癌症資訊網(NCCN)準則建議，要對所有轉移大腸直腸癌進行RAS(KRAS、NRAS)基因突變分析,以利病人用藥參考。

　　MSI或MMR試驗在大腸直腸癌的角色目前主要有四方面。

第一是dMMR或MSI-high的病人通常預後較佳。

第二是Lynchsyndrome的篩檢。

NCCN準則建議對所有有大腸直腸癌病史的病人癌症檢體做MSI或MMR試驗。

第三是幫助決定第二期大腸直腸癌病人的化療用藥。

第二期MSI-high或dMMR大腸直腸癌病人通常不會受惠於5-FU的治療，所以5-FU不建議使用在這類病人。

第四是免疫療法pembrolizumab的用藥參考。

Pembrolizumab是可和PD-1接受器結合的單株抗體，它可以避免PD-1和PD-L1、PD-L2結合造成的免疫系統功能下降，確保免疫系統可以攻擊癌細胞。

2015年發表的第二期臨床試驗的結果指出，MSI大腸直腸病人較能受惠於pembrolizumab治療，期待未來它在治療大腸直腸癌上的表現。

　　病理醫師除了病理診斷和癌症分期外，也可以主導或協助執行很多上述的檢驗，以利病人治療參考和預測預後。