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壞死的依賴於混合譜系的激活激酶結構域樣（MLKL）假性通過受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）。

MLKL的RIPK3介導的磷酸化觸發的構象變化它促進了向細胞膜的移位和最終不可逆的破壞。

而膜破裂的精確生物物理機制仍然是有爭議的問題，現代的機型的共同特點是一個MLKL低聚物的形成和劊子手四螺旋束結構域的直接關聯MLKL的（4HB）與生物膜。

 我們已經確定了小鼠Mlk1的單個鹼基對種系突變，該突變編碼MLKL括號區域內的錯義取代，並賦予獨立於上游壞死性刺激的組成性激活。

鑑於此突變Mlk1等位基因與野生型Mlk1一樣受到基因表達的發育和環境控制，這些小鼠的出生後致死率使壞死性壞死病的生理和病理後果更為深刻。

同時，這些發現揭示了三種常見的人類MLKL多態性的潛在功能意義，這些多態性編碼非保守性氨基酸取代，位於突變的大括號螺旋內或附近。

 MLKL組成型活性形式的產生由於血小板生成素主要受體的基因缺失，MPI -/-小鼠的外周血血小板數量只有野生型的10％。

進行了ENU誘變篩選，以鑑定通過血小板生成素非依賴性血小板生成改善Mpl -/-小鼠中血小板減少的突變。

AG 1的創建者，稱為Plt15，與Mpl -/-動物的平均值（113±57×10 6 /mL）相比，血小板計數適度升高，為189×10 6 /mL ，產生了19 Mpl -/-後代。

這些小鼠中有十隻的血小板計數超過200×10 6每毫升，與主要作用突變的分離一致（圖  1a）。

連鎖分析和測序鑑定出在Mlk1中A到T的轉位在所有血小板計數升高的小鼠中都是雜合的（圖  1b）。

所述Mlkl Plt15突變導致非保守天冬氨酸到纈氨酸置換在所述第一支撐螺旋內的位置139。

在全長mMLKL結構中，D139形成一個鹽橋，在MLKL四螺旋束（4HB）域0位（α2螺旋）處帶有一個精氨酸殘基（圖 1c）。

此鹽橋代表MLKL4HB結構域螺旋α2中的殘基與兩螺旋“括號”區域之間的一系列靜電相互作用之一。

迄今報導，小鼠MLKL的D139在椎骨的所有MLKL直系同源物中均是保守的（圖 1d）。

  MLKLD139V老鼠是MLKL的組成型活性形式。

(圖源：Nature) 常見的人類錯義MLKL變體映射到支撐區域鑑於鼠Mlk1 D139V/D139V新生兒的嚴重炎症表型和在鼠Mlkl Wt/D139V成人中觀察到的造血功能嚴重缺陷，我們探討了人MLKL支架區域變異的普遍性。

檢驗gnomAD數據庫，其中包含來自總共140,000多個個體的人MLKL外顯子組或基因組序列數據，顯示第二和第三高頻率的人MLKL錯義編碼