淺談亨丁頓氏舞蹈症 | 舞蹈症用藥
目前尚無足以改善亨丁頓氏舞蹈症進程的治療，因此在症狀治療上更顯重要，在過去治療上多仰賴tetrabenazine，而目前新核可的藥物 ...136冊Vol.34 No.3Sep. 30 2018中華民國一○七年九月三十日出版淺談亨丁頓氏舞蹈症美迦藥局藥師郭廷濠摘要亨丁頓氏舞蹈症是一具種族特異性的遲發體染色體顯性遺傳之神經退化疾病，其基因缺陷係位於第4條染色體短臂16的位置，因CAG三聯核酸重複序列異常擴增造成其HTT蛋白具有過長的多麩醯胺酸鏈，繼而影響正常的細胞生理機轉，造成大量的細胞功能異常。
患者可能展現出運動、認知、精神疾病方面的症狀，診斷上主要藉由基因檢測，係檢測HTT基因是否有CAG序列異常擴增為主。
目前尚無足以改善亨丁頓氏舞蹈症進程的治療，因此在症狀治療上更顯重要，在過去治療上多仰賴tetrabenazine，而目前新核可的藥物deutetrabenazine在許多方面都優於原藥物，因此開啟治療亨丁頓氏舞蹈症的新序章。
關鍵字：亨丁頓氏舞蹈症、CAG三聯核酸重複序列、HTT蛋白、tetrabenazine、deutetrabenazine壹、前言優雅的舞蹈令人如癡如醉，但失序凌亂的舞姿，卻是某些疾病患者噩夢的序曲。
亨丁頓氏舞蹈症(Huntington'schorea)或稱亨丁頓氏症(HuntingtonDisease；HD)，於1872被醫師GeorgeHuntington發現而後得其名，特徵為患者會有非自發性的舞蹈現象，是一遲發之體染色體顯性遺傳的神經退化疾病1。
其盛行率具種族特異性，於歐洲人約為0.01%，亞洲人約為0.001%，非洲人則相對更少，其特色為發病年齡多於中年(約35-45歲)，但少數患者仍有可能於20歲前發病(約10%)，表現出少年型(juvenileform)亨丁頓氏舞蹈症1,2。
藉由連鎖分析(linkageanalysis)得知，亨丁頓氏舞蹈症之基因缺陷係位於第4條染色體短臂16的位置(4p16.3)，該位又特稱為Huntingtin(HTT)基因，因CAG三聯核酸重複序列(CAGtripletrepeat)異常擴增造成其HTT蛋白具有過長的多麩醯胺酸鏈(polyglutamine；polyQ)，變異之HTT蛋白的累積，繼而影響正常的細胞生理機轉1-3。
貳、亨丁頓氏舞蹈症的病生理學致病機轉HTT基因經過轉錄及RNA加工後，會產生兩種mRNA，一種為能轉譯出完整長度(full-length)之HTT蛋白的mRNA，另一為僅具有外顯子1之短片段mRNA(HTTexon1mRNA)，該短片段mRNA能轉譯出HTT外顯子1蛋白(HTTexon1protein)，具完整長度之HTT蛋白亦可能藉由蛋白水解切割(proteolyticcleavage)轉變成HTT外顯子1蛋白2。
HTT基因中以外顯子1最為重要，且具不正常長度之CAG三聯核酸重複序列亦位於該外顯子1內，僅由HTT基因中之外顯子1所轉譯出的HTT外顯子1蛋白細部組成可分為三區，第一區為蛋白質N端具有17個胺基酸之區域(17個胺基酸分別為MATLEKLMKAFESLKSF)，稱為HTTNT或N17，第二區為CAG三聯核酸重複序列轉譯出的polyQ，第三區為富含脯氨酸之區域(proline-richdomain；PRD)，此HTT外顯子1蛋白被認為是導致亨丁頓氏舞蹈症主要蛋白2,4。
形成HTT外顯子1蛋白被認為是亨丁頓氏舞蹈症早期的關鍵步驟，HTT外顯子1蛋白可以進入細胞核內，在核內形成聚集的現象干擾正常細胞的轉錄功能；HTT外顯子1蛋白亦可在細胞質聚集破壞蛋白動態平衡(proteostasis)，影響蛋白動態平衡會造成突觸功能異常(synapticdysfunction)、粒線體毒性(mitochondrialtoxicity)及能量失衡、軸突傳導(axonaltransport)障礙等，且HTT外顯子1蛋白的聚集現象在全腦區皆有可能發生，並隨著polyQ的增加，HTT外顯子1蛋白越容易聚集，造成大量的細胞功能異常(圖一)2。
另外，HTT外顯子1蛋白的異常聚集，使亨丁頓氏舞蹈症與其他神經退化疾病有相關的連結，例如阿茲海默症等2。
HTT外顯子1蛋白所造成的突觸功能異常被認為主要為干擾在紋狀體中的突觸後多巴胺神經功能以及丘腦皮質(thalamocortical)的麩胺酸神經傳遞系統，干擾多巴胺神經功能造成多巴胺受體過度活化，當多巴胺受體過度活化時就會產生不自主的舞蹈症狀，而影響麩胺酸神經傳遞系統，則造成丘腦皮質有過多的麩胺酸傳遞物質，形成運動過度(hyperkinetic)的相關症
患者可能展現出運動、認知、精神疾病方面的症狀，診斷上主要藉由基因檢測，係檢測HTT基因是否有CAG序列異常擴增為主。
目前尚無足以改善亨丁頓氏舞蹈症進程的治療，因此在症狀治療上更顯重要，在過去治療上多仰賴tetrabenazine，而目前新核可的藥物deutetrabenazine在許多方面都優於原藥物，因此開啟治療亨丁頓氏舞蹈症的新序章。
關鍵字：亨丁頓氏舞蹈症、CAG三聯核酸重複序列、HTT蛋白、tetrabenazine、deutetrabenazine壹、前言優雅的舞蹈令人如癡如醉，但失序凌亂的舞姿，卻是某些疾病患者噩夢的序曲。
亨丁頓氏舞蹈症(Huntington'schorea)或稱亨丁頓氏症(HuntingtonDisease；HD)，於1872被醫師GeorgeHuntington發現而後得其名，特徵為患者會有非自發性的舞蹈現象，是一遲發之體染色體顯性遺傳的神經退化疾病1。
其盛行率具種族特異性，於歐洲人約為0.01%，亞洲人約為0.001%，非洲人則相對更少，其特色為發病年齡多於中年(約35-45歲)，但少數患者仍有可能於20歲前發病(約10%)，表現出少年型(juvenileform)亨丁頓氏舞蹈症1,2。
藉由連鎖分析(linkageanalysis)得知，亨丁頓氏舞蹈症之基因缺陷係位於第4條染色體短臂16的位置(4p16.3)，該位又特稱為Huntingtin(HTT)基因，因CAG三聯核酸重複序列(CAGtripletrepeat)異常擴增造成其HTT蛋白具有過長的多麩醯胺酸鏈(polyglutamine；polyQ)，變異之HTT蛋白的累積，繼而影響正常的細胞生理機轉1-3。
貳、亨丁頓氏舞蹈症的病生理學致病機轉HTT基因經過轉錄及RNA加工後，會產生兩種mRNA，一種為能轉譯出完整長度(full-length)之HTT蛋白的mRNA，另一為僅具有外顯子1之短片段mRNA(HTTexon1mRNA)，該短片段mRNA能轉譯出HTT外顯子1蛋白(HTTexon1protein)，具完整長度之HTT蛋白亦可能藉由蛋白水解切割(proteolyticcleavage)轉變成HTT外顯子1蛋白2。
HTT基因中以外顯子1最為重要，且具不正常長度之CAG三聯核酸重複序列亦位於該外顯子1內，僅由HTT基因中之外顯子1所轉譯出的HTT外顯子1蛋白細部組成可分為三區，第一區為蛋白質N端具有17個胺基酸之區域(17個胺基酸分別為MATLEKLMKAFESLKSF)，稱為HTTNT或N17，第二區為CAG三聯核酸重複序列轉譯出的polyQ，第三區為富含脯氨酸之區域(proline-richdomain；PRD)，此HTT外顯子1蛋白被認為是導致亨丁頓氏舞蹈症主要蛋白2,4。
形成HTT外顯子1蛋白被認為是亨丁頓氏舞蹈症早期的關鍵步驟，HTT外顯子1蛋白可以進入細胞核內，在核內形成聚集的現象干擾正常細胞的轉錄功能；HTT外顯子1蛋白亦可在細胞質聚集破壞蛋白動態平衡(proteostasis)，影響蛋白動態平衡會造成突觸功能異常(synapticdysfunction)、粒線體毒性(mitochondrialtoxicity)及能量失衡、軸突傳導(axonaltransport)障礙等，且HTT外顯子1蛋白的聚集現象在全腦區皆有可能發生，並隨著polyQ的增加，HTT外顯子1蛋白越容易聚集，造成大量的細胞功能異常(圖一)2。
另外，HTT外顯子1蛋白的異常聚集，使亨丁頓氏舞蹈症與其他神經退化疾病有相關的連結，例如阿茲海默症等2。
HTT外顯子1蛋白所造成的突觸功能異常被認為主要為干擾在紋狀體中的突觸後多巴胺神經功能以及丘腦皮質(thalamocortical)的麩胺酸神經傳遞系統，干擾多巴胺神經功能造成多巴胺受體過度活化，當多巴胺受體過度活化時就會產生不自主的舞蹈症狀，而影響麩胺酸神經傳遞系統，則造成丘腦皮質有過多的麩胺酸傳遞物質，形成運動過度(hyperkinetic)的相關症