微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）是指由於在DNA 複製時插入或Read More.繁體简体NavigateYouareat:Home»科技新知»高度微衛星不穩定性（MSI）腫瘤免疫治療反應佳微衛星不穩定性（microsatelliteinstability，MSI）是指由於在DNA複製時插入或缺失突變引起的微衛星序列長度改變的現象，常由錯配修復功能缺陷（mismatchrepairdeficiency,MMR-d）引起。

許多臨床研究證實，MSI與結腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽管癌、泌尿道癌、腦癌和皮膚癌等癌症進展有關。

近日，由JohnsHopkinsKimmel癌症中心、Bloomberg-Kimmel癌症免疫治療研究所和SloanKettering紀念癌症中心所組成的研究團隊發現，MSI表現高的腫瘤有較佳的PD-1免疫療法反應，優於MSI表現低的腫瘤。

該研究發表於《Science》。

首先，該研究團隊使用CRISPR-Cas9來基因編輯小鼠黑色素瘤和小鼠結腸直腸癌細胞系，並且製造具有MMR-d的腫瘤，類似於人類腫瘤細胞，並在數週內生長。

他們將生長4星期的腫瘤稱為MSI-M（MSI-intermediate）細胞株，而那些生長4個月的腫瘤稱為MSI-H（MSI-high）細胞株。

接著，他們透過全外顯子體定序分析發現，與為實驗創建的MSI-M細胞株或原始母細胞株相比，MSI-H有更多的DNA插入缺失（insertion/deletion,InDel）突變和誤義（missense）突變（在細胞分裂期間僅替換一個遺傳字母）。

然後他們將上述細胞株植入活小鼠的側腹，使用抗PD-1檢查點抑製劑或假治療對小鼠進行治療。

結果顯示，與植入MSI-M和原始母細胞株的腫瘤相比，植入MSI-H細胞株比的腫瘤顯著降低。

在植入24天後，他們再進一步分析小鼠腫瘤中腫瘤浸潤淋巴細胞（攻擊和破壞腫瘤細胞的免疫系統白血球）的數量。

與其他樣本相比，抗PD-1治療後MSI-H腫瘤中的腫瘤浸潤淋巴細胞顯著增加，顯示該反應與免疫系統有關。

隨後，他們再對MSI-H細胞株腫瘤的DNA進行定序，發現用抗PD-1治療的錯義和InDel突變減少。

因此，由上述結果證實，該突變是產生免疫系統識別和消除的新抗原的原因。

在該研究結果的基礎上，他們也研究三個獨立的癌症患者隊列的臨床數據，分析MSI強度與人體抗PD-1治療反應之間的關係。

他們首先檢測免疫活性季線，即透過以前報導的標準化免疫活動評分（CYT）測量的，測量14種人類癌症。

然後發現，與MSI-L（MSI-low）腫瘤相比，在MSI-H腫瘤中的免疫活性有增加的趨勢。

他們還分析二組具有錯配修復缺陷且接受抗PD-1免疫治療的腫瘤患者DNA序列。

在第一組研究中，與較低遺傳MSI表現的患者相比，具有較高遺傳MSI表現的患者通常對免疫治療具有完全或非常好反應。

在第二組研究中，使用免疫檢查點抑製劑治療後，前80％MSI表現佳的患者與生存率改善有顯著的相關性。

該研究團隊下一步將探討先天免疫系統在MSI相關免疫反應中的作用，並確認基線或連續產生的突變，特別是InDel突變為免疫治療反應的原因。

延伸閱讀：免疫治療前的關鍵診斷次世代定序檢測微衛星體不穩定性參考資料：1.Science,2019;364(6439):485DOI:10.1126/science.aau04472.https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/tumor-mutations-may-predict-response-to-immunotherapy©www.geneonline.news.Allrightsreserved.基因線上版權所有未經授權不得轉載。

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